Imagen facilitada por la UV.Un equipo de investigación de la Universidad de Valencia (UV) y del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha identificado un mecanismo que explica por qué algunos tumores de pulmón con mutaciones en el gen EGFR dejan de responder a las terapias dirigidas más utilizadas en la actualidad.
El estudio, publicado en la revista científica 'Cancer Letters', revela una vulnerabilidad metabólica que abre nuevas vías terapéuticas para frenar la resistencia a los tratamientos y mejorar la supervivencia de los pacientes, informa la UV en un comunicado.
En España, indica, el cáncer de pulmón es la causa de más de 22.000 muertes anuales, lo que equivale a una víctima cada veinte minutos.
Su tratamiento continúa siendo un gran reto debido a la aparición de resistencias terapéuticas que reducen la eficacia de los fármacos y favorecen las recaídas.
La forma más frecuente, el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), representa cerca del 85% de los casos, y en algunos de estos tumores se detectan mutaciones en el gen EGFR, un interruptor molecular que estimula el crecimiento descontrolado de las células cancerosas.
Este conocimiento ha permitido desarrollar inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) –fármacos dirigidos que bloquean la actividad anómala de EGFR– y supone un gran avance en el tratamiento, aumentando la supervivencia y mejorando la calidad de vida de los pacientes.
Sin embargo, con el tiempo, muchos tumores dejan de responder a los ITQ o desarrollan mecanismos de resistencia, lo que reduce la eficacia de estos tratamientos y complica el manejo clínico de la enfermedad.
Nuevas vías terapéuticas
El estudio, liderado por el Departamento de Fisiología de la UV y el IIS La Fe, demuestra que las células tumorales resistentes producen en exceso la enzima NNMT, responsable de alterar el metabolismo de la vitamina B3.
Este cambio reduce los niveles de una molécula esencial para la supervivencia celular, el NAD⁺, y obliga a las células a depender de otra enzima, NAMPT, para seguir proliferando.
"Cuando bloqueamos farmacológicamente NAMPT, las células resistentes a la terapia anti-EGFR dejan de crecer tanto en cultivos celulares como en modelos animales", explica Agustín Lahoz, investigador del IIS La Fe.
"Esto nos permite identificar un nuevo talón de Aquiles que podría aprovecharse, mediante terapias combinadas, para evitar recaídas. No obstante, será necesario confirmar su eficacia en ensayos clínicos antes de su aplicación en la práctica médica", añade.
Además, el equipo ha descubierto un biomarcador no invasivo, el metabolito 1-MNA, cuyos niveles elevados en sangre se asocian con peor pronóstico en pacientes tratados con ITQ de EGFR.
Detectable a través de un análisis sanguíneo rutinario, este biomarcador podría servir para predecir la respuesta al tratamiento y monitorizar la aparición de resistencias en tiempo real, facilitando decisiones clínicas más personalizadas.
"Este trabajo demuestra que la colaboración entre investigadores básicos y clínicos acelera la transformación de los hallazgos de laboratorio en nuevas herramientas disgnósticas y terapéuticas que prolonguen la vida de los pacientes y mejoren su calidad de vida", concluye Julián Carretero, investigador del Departamento de Fisiología de la UV.
En el proyecto también han participado investigadores clínicos del Instituto de Investigación Sanitaria Incliva, el Hospital General Universitario de València y el Hospital de la Ribera.
