A
sus 76 años, el virólogo Mariano Esteban lidera el equipo que está
desarrollando una de las tres vacunas contra el SARS-CoV-2 del CSIC. Una vacuna española anticovid. El
13 de enero de 2019 se difundió la secuencia genética del coronavirus y
ese mismo dÃa, Esteban, que ya habÃa decidido reducir su actividad
investigadora, pensó: "Vamos a por la vacuna".
Habló con su colega Juan GarcÃa Arriaza y desde entonces ambos están inmersos en la carrera contra la covid-19 en el
(CNB-CSIC). ¿Su último hito? Demostrar en un ensayo con ratones humanizados -modificados genéticamente-
.
Los 22 roedores vacunados fueron expuestos a dosis letales del
coronavirus y salieron indemnes. El dato es relevante y les abre el
camino para realizar esta primavera los ensayos con humanos, y confirmar
asà si su candidato vacunal nos protegerá del SARS-CoV-2 con una
respuesta inmune "más amplia y más duradera".
Entretanto, Esteban insiste: hay que reducir los contactos entre
personas y vacunar sin descanso. El investigador repite, además, una
idea clave: "No habrá una vacuna ganadora", sino varias que iremos
combinando para lograr una protección mayor.
Pregunta: Desde hace semanas lidiamos con una nueva ola de la
pandemia, hay más contagios y fallecimientos y crece la presión
hospitalaria. ¿Cómo valora la situación epidemiológica?
Respuesta:
Estamos en una situación preocupante. El
virus está descontrolado y se extiende por todas las comunidades
autónomas. En el resto de Europa sucede lo mismo. En este contexto, la
vacunación es el remedio más eficaz. En Israel, donde ya se han vacunado
dos millones de personas, el porcentaje de infecciones ha disminuido
notablemente, entre un 40 y un 60%. Respecto a los confinamientos,
tenemos ejemplos como Vietnam, Singapur o Taiwán donde se está
controlando bien la pandemia. Es decir, hay paÃses que, en ausencia de
vacunas, utilizan procedimientos de control de la expansión del virus.
Es cierto que allà existen otras formas de vida, pero aquà necesitamos
restricciones en los contactos entre personas y en la movilidad, y
suministrar las vacunas lo más rápido posible. DeberÃamos estar
vacunando sin descanso.
P: Recientemente, el experto en salud pública Rafael Bengoa
defendÃa un confinamiento severo y subrayaba que, aunque ahora
controlamos mejor a nivel clÃnico a los pacientes de covid-19, tenemos
el reto de lidiar con esta nueva ola y a la vez gestionar ágilmente la
vacunación.
R:
Claro. El problema es que se están acumulando las
infecciones, los hospitales y UCIS se saturan y en estos dÃas se está
produciendo una explosión de casos, con lo cual el acceso a los centros
hospitalarios será más complicado. Eso dificultará la atención hacia
patologÃas distintas a la covid-19 y quizá la propia gestión de la
vacunación. Por eso tenemos que utilizar todos los recursos disponibles:
centros de salud y profesionales, pero también hospitales privados, el
ejército, distintos grupos de personas que puedan administrar la vacuna…
P: A nivel cientÃfico ha habido una carrera contrarreloj para
desarrollar la vacuna en un tiempo récord, pero la vacunación va más
lenta de lo previsto. ¿Eso genera frustración?
R:
Es impensable que en el ámbito cientÃfico estemos
utilizando todos los recursos, tecnologÃas y esfuerzo personal para
conseguir vacunas, algo que no es fácil, y que una vez que las tenemos
no se actúe rapidÃsimamente. SÃ, es frustrante. Se ha hecho un esfuerzo
tremendo gracias a la implicación a nivel global de la comunidad
cientÃfica, el sector empresarial, los sistemas sanitarios… DeberÃamos
estar terminando las dosis recibidas y tener un plan estructurado para
automatizar los procesos, con un protocolo claro para todos los
hospitales y centros de salud. Hace falta mucha más planificación. Los
cientÃficos tenemos protocolos que seguimos escrupulosamente en los
experimentos. En la industria sucede igual, hay protocolos de producción
con pasos definidos. Eso es importante para suministrar las vacunas. Se
está realizando un esfuerzo general, pero faltan protocolos para
administrarlas adecuadamente.
P: De momento se están administrando las vacunas de Pfizer y
Moderna, y probablemente la de la Universidad de Oxford-AstraZeneca será
la siguiente en llegar. ¿En qué se diferencian?
R:
Las de Pfizer y Moderna, que se basan en ARN
mensajero,son más semejantes entre sÃ. Son vacunas muy sencillas, en
las que una molécula está encapsulada en una estructura lipÃdica, como
si fuera una gota de grasa en cuyo interior están las moléculas de ARN.
Cuando se administra, esa cubierta facilita que el ARN penetre en el
interior de la célula, se una a los ribosomas y produzca la proteÃna S
del coronavirus que activa una respuesta inmune. Ya se ha visto en los
ensayos clÃnicos [con humanos] en fase 3 que este tipo de vacuna
confiere una protección de más del 90%. La de la Universidad de Oxford
utiliza un vector distinto, un adenovirus que se aisló del chimpancé.
Este virus, que es de ADN y tiene incorporado en su material genético el
gen S del coronavirus, es el vehÃculo que penetra en la célula y libera
la molécula de ARN. Eso provoca la producción de la proteÃna S y la
activación de la respuesta inmune, con la consiguiente protección
(70-90%) frente a la infección por SARS-CoV-2.
P: Hablemos de la vacuna que su grupo de investigación está
desarrollando en el CNB-CSIC. ¿En qué se diferencia de las de Pfizer,
Moderna y la Universidad de Oxford?
R:
Nosotros usamos una estructura más compleja que
el ARN de Pfizer y Moderna y el adenovirus de la Universidad de Oxford.
Nuestra vacuna se basa en un virus muy atenuado, que tiene una cubierta
membranosa alrededor de una estructura proteica y en su interior lleva
una molécula de ADN mayor que la del adenovirus. En esta molécula hemos
incrustado también el fragmento que va a producir la proteÃna S del
coronavirus. Como vehÃculo usamos el virus vaccinia [empleado
en la vacunación contra la viruela]. Estos virus han sido diseñados por
la naturaleza para penetrar fácilmente en células, a diferencia de una
molécula de ARN metida en una partÃcula de grasa, que no es algo
fisiológico. Nuestro diseño de vacuna posibilita que la respuesta
inmunitaria en las personas sea mucho más amplia y duradera. Eso se vio
cuando se vacunó a la población contra la viruela y se erradicó la
enfermedad. Los efectos de respuestas innatas y de memoria producidas
por las vacunas con virus atenuados difieren de los asociados a las
respuestas inducidas con las vacunas de Pfizer y Moderna. Estas, aunque
sean más selectivas, probablemente serán de menor amplitud y
durabilidad. Es la principal diferencia.
P: Si la respuesta inmune es más potente, ¿puede generar mayores reacciones adversas?
R:
Hay mucha experiencia en este sentido. Cualquier
vacuna es una agresión al organismo. Pensemos que un simple pinchazo con
un cardo ya es una agresión que molesta. Cuando te inyectan una vacuna,
lo mismo, el organismo reacciona y produce una pequeña inflamación.
Básicamente es eso. Hay casos excepcionales en los que algunas personas
(del orden de 1 entre un millón) pueden tener un efecto adverso más
serio, pero de momento vemos que en las vacunas actuales los efectos son
muy llevaderos. Es lo habitual en estos medicamentos. Ya se ha vacunado
a varios millones de personas y las reacciones son mÃnimas.
P: En alguna ocasión ha señalado que las vacunas son unos
medicamentos en los que la relación entre riesgos y beneficios es
incluso más favorable que en otros fármacos.
R:
SÃ, es algo que está muy demostrado desde que
empezó la vacunación en una época en la que se utilizaban vacunas muy
crudas. Sabemos que nos curan. El riesgo es siempre mÃnimo y el
beneficio, enorme. Hemos erradicado la viruela y estamos a punto de
erradicar la polio. Y en enfermedades como el sarampión o la hepatitis,
las vacunas han demostrado su eficacia, al igual que frente a otras
enfermedades bacterianas y vÃricas.
P: Si son medicamentos más seguros y eficaces que otros, ¿por
qué existen corrientes de opinión y discursos muy contrarios a las
vacunas?
R:
Está en la naturaleza humana. Cuando en 1796
Jenner acude a la Royal Society de Londres y comunica que ya tiene un
ejemplo de vacunación para inmunizar a una persona contra la viruela, es
rechazado. Él publica su experimento e inmediatamente mucha gente,
incluida parte de la comunidad cientÃfica, se lanza contra él. Incluso
aparecen imágenes caricaturizadas de personas con hocico y otros
atributos vacunos, dando a entender que la vacuna, que se basaba en la
viruela causada por un virus de la vaca, provocaba deformaciones.
Siempre hay grupos anti cualquier cosa, pero claramente las vacunas
salvan muchas vidas.
P: Han publicado en un
artÃculo
en la revista Journal of Virology
que su candidato vacunal tiene una eficacia del 100% en ratones, lo que
abre la vÃa para empezar con los ensayos clÃnicos en humanos. Con lo
avanzado hasta ahora, ¿cuáles dirÃa que son las ventajas de su vacuna?
R:
SÃ, acabamos de terminar una fase con ratones
susceptibles a la infección y hemos demostrado que la vacuna protege un
100% frente a la infección del SARS-CoV-2. Eso es muy importante.
Protege frente a la enfermedad, frente a la letalidad y frente a la
replicación del virus. Además, al ser una vacuna muy estable, puede
conservarse y administrarse en cualquier lugar. También estamos viendo
que confiere una inmunidad amplia y creemos que más duradera. Otra
ventaja es que se podrá combinar con las vacunas que ya se están
administrando a la población. Hemos demostrado en modelos animales que
la combinación de vacunas distintas tiene efectos protectores más
potentes que una vacunación con dos dosis de la misma vacuna.
P: ¿Qué pasos van a dar en las próximas semanas? ¿Ya están planificados los ensayos clÃnicos?
R:
De momento estamos completando los ensayos en
animales con macacos y hámsters para presentar un dossier a la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y a la Agencia Europea
del Medicamento y, si cumplimos los requisitos, obtener su aprobación. A
la vez, la empresa española Biofabri está produciendo los lotes para
empezar los ensayos clÃnicos en primavera; comenzaremos con la fase 1
con unos 112 voluntarios, para ver los efectos de dosis; después iremos a
la fase 2, con 500, para ver la inmunogenicidad y la seguridad; y si
todo fuera bien pasaremos a la fase 3, ya con 20.000 o 30.000 personas
sanas, para demostrar la eficacia de la vacuna.
P: Si se completa el proceso sin incidentes, ¿qué sucederÃa después de las fases clÃnicas 1, 2 y 3?
R:
PasarÃamos a la fase de producción y a considerar
dónde se podrÃa administrar la vacuna: en España, si quedase población
por vacunar, y también en paÃses de todo el mundo que pudieran
necesitarla. Además, plantearÃamos su uso como dosis recuerdo en
personas que ya han sido vacunadas. Por eso debe haber varias vacunas.
No va a haber una vacuna ganadora -la ganadora es la sociedad-, sino una
secuencia de varias que se irán incorporando poco a poco como fármacos
contra el SARS-CoV-2; ahora se están administrando las primeras
disponibles, pero para inmunizar a más de 7.000 millones de personas se
necesitarán varias vacunas.
P: ¿Cuándo podrÃan empezar a suministrarse sus dosis? ¿Tienen un horizonte temporal?
R:
El proceso se iniciarÃa tras demostrar que la
vacuna es segura y eficaz en los ensayos clÃnicos. Necesitaremos
bastante financiación para la producción. El CSIC está tratando de
movilizar el proceso. Tengamos en cuenta que algunos paÃses han puesto
cientos de millones para producir vacunas a gran escala. A partir de la
fase clÃnica, los costes aumentan exponencialmente.
P: En alguna entrevista ha afirmado que, si su vacuna no
llega a tiempo para esta primera fase de vacunación, deben en todo caso
llegar hasta el final para que toda la infraestructura biotecnológica
desarrollada pueda usarse en otras vacunas contra coronavirus futuros.
R:
SÃ. España no puede depender siempre de los demás. Tenemos el conocimiento cientÃfico, el know how,
y somos buenos en la parte básica de desarrollo de la vacuna. Hay en
marcha tres prototipos en el CSIC. Además, disponemos de un sistema
sanitario potente para la parte de ensayos clÃnicos. ¿Qué pasa con la
producción? Tenemos buenas empresas para producir vacunas de uso
veterinario, pero no para las de uso humano. Necesitamos un tejido
empresarial capaz de ello y por eso hemos iniciado colaboraciones, a
través del CSIC y el Ministerio de Ciencia e Innovación, con empresas
españolas. Después hay que mantener esa logÃstica para actuar con
rapidez cuando sea necesario. Ahà el CSIC juega un papel importante,
pues además del conocimiento básico aporta la traslación de la
investigación al sector productivo. Como paÃs, debemos disponer de las
infraestructuras necesarias para llevar a cabo todas las fases del
proceso y estar preparados para actuar frente a epidemias o pandemias.
P: Acaba de señalar que no habrá una vacuna ganadora, sino
que secuencialmente se irán incorporando varias y se complementarán unas
a otras. Sin embargo, parte de la ciudadanÃa se pregunta si no es mejor
esperar a que llegue la mejor antes de vacunarse.
R:
No es asÃ. Claro, las vacunas se pueden mejorar,
como todo en la vida. Pero hay que actuar ya; si se ha demostrado que la
vacuna de Pfizer protege en un 95%, que es mucho, debemos administrarla
inmediatamente. La gente se está muriendo, serÃa demencial seguir
esperando a que llegue otra mejor. Asà que es importante que haya varias
vacunas y que las españolas estén ahà para contribuir al control de la
pandemia. Por eso seguimos en la brecha unos jubilados. Y muy
satisfechos ¿eh? Mis colegas Luis Enjuanes y Vicente Larraga, y yo
mismo, estamos totalmente volcados en esto. En mi grupo de Poxvirus y
Vacunas del CNB-CSIC hemos creado una plataforma de vacunas y ya hemos
demostrado en modelos animales con ratones y macacos que otros
candidatos vacunales contra ébola, chikungunya y zika protegen entre un
80-100%. También hemos desarrollado prototipos de vacuna frente a la
malaria, leishmania, la hepatitis C y algunos tumores. Es clave
preservar esa tecnologÃa y seguir avanzando. Para ello necesitamos
también la estabilidad del personal; ahà sà tenemos un problemón.
P: Es llamativo que los tres investigadores que lideran los
tres prototipos de vacunas del CSIC sean jubilados. Antes de que
estallara la pandemia, ¿en qué situación profesional estaba?
R:
SeguÃa trabajando en vacunas en el CNB-CSIC, pero
poco antes de que empezase la crisis sanitaria habÃa decidido ir
reduciendo mi laboratorio. Al irrumpir el SARS-CoV-2, me doy cuenta de
que necesitaré personal y vuelvo a reclutar a gente con experiencia que
habÃa finalizado sus contratos. Cuando empieza a hablarse de la
situación de China y el 13 de enero se conoce la secuencia genética del
coronavirus, me digo: "A por ello". Hablo con mi colega Juan GarcÃa
Arriaza y decimos: "Vamos a por la vacuna". Desde entonces mi actividad
se ha multiplicado.
P: Desde el punto de vista profesional, esta carrera de la
ciencia contra la pandemia es un gran desafÃo, ¿siente también más
presión que en otras investigaciones previas?
R:
Sin duda, la situación afecta. Estamos viendo que
la gente se muere, eso es tremendo. Me ocurrió algo parecido cuando
estuve en Nueva York y aparecieron en 1981 los primeros casos de
infección por VIH. A raÃz de aquello seguimos trabajando en el
desarrollo de vacunas. Llevamos muchos años investigando en VIH, incluso
hemos implementado los primeros ensayos clÃnicos de vacuna frente al
VIH que generamos en el CNB-CSIC. Asà que el laboratorio ya estaba
entrenado. Por eso cuando apareció el coronavirus decidimos entrar en la
lucha contra la covid-19. Ahora estamos muy comprometidos, cada vez que
esperamos los resultados de un experimento nos ponemos nerviosos, y
cuando tenemos una buena noticia porque todos los animales están
protegidos por la vacuna saltamos de alegrÃa.
P: Ese trabajo previo, necesario para dar una respuesta
rápida ahora, refleja la importancia de apoyar la ciencia básica. ¿Cree
que la pandemia está cambiando la percepción de la sociedad y los
poderes públicos respecto a la necesidad de invertir en I+D a largo
plazo?
R:
Si no cambiamos ahora, si no nos damos cuenta de
que el control de esta pandemia lo va a lograr la ciencia, es que
estamos ciegos. Estamos entendiendo al virus y la enfermedad que causa
porque gran parte de la comunidad cientÃfica global se ha puesto a
trabajar en ello. Es la ciencia la que nos sacará del atolladero. El
dinero que se destina a investigación no es nada comparado a las
pérdidas en vidas humanas, económicas, de puestos de trabajo, etc.,
provocadas por la pandemia. El problema es que los polÃticos van
cambiando, mientras que nosotros somos más estables, yo llevo 50 años
investigando en virus. Pero si la sociedad empuja, porque percibe que la
comunidad cientÃfica está trabajando intensamente por controlar la
pandemia y otras muchas enfermedades, los polÃticos toman nota. El
conjunto del paÃs debe entender que la inversión en ciencia es inversión
de futuro.
P: Volvamos a la actualidad de la pandemia. La aparición de
la cepa de Reino Unido preocupa y genera dudas sobre si esa variante del
virus será más resistente a las vacunas.
R:
Aún no hay certezas. Se está haciendo un
seguimiento de esta y otras variantes; hay experimentos en marcha para
ver en modelos animales (ratón, hámster, hurón, macaco) cuál es su grado
de efectividad en relación con la cepa normal, si simplemente facilita
la transmisión del virus o si además tiene un efecto sobre la enfermedad
que incrementa la patologÃa. Nosotros queremos ver en qué medida las
variantes que circulan en España son sensibles a los anticuerpos que
estamos produciendo en modelos animales, y también a las vacunas que se
administran a la población. Varios grupos de investigación están
secuenciando miles de genomas del virus en personas donde aparecen las
distintas variantes. Pero de momento no podemos decir si las nuevas
variantes suponen un problema sanitario global o si solo se diseminan
con más facilidad. Lo sabremos en un par de meses.
P: Otra incógnita es saber cómo va a evolucionar el virus en
esta nueva fase marcada por las vacunaciones. Hasta ahora ha
evolucionado de forma natural, pero previsiblemente las mutaciones
aumentarán porque el virus buscará la manera de resistir a las vacunas.
R:
Exactamente, eso se denomina 'presión selectiva'.
Cuando en el laboratorio trabajas con un cultivo de virus, es decir,
infectas células y luego les añades un anticuerpo, generalmente matas el
99% pero queda un 1% o menos de virus que ha escapado y que, aunque le
añadas más anticuerpos, se hace resistente. Es lo que sucede en las
personas que están inmunizadas, tienen anticuerpos y un sistema inmune
que está controlando los virus actuales. Pero ¿qué pasa si son
reinfectadas, el virus muta y escapa a esos anticuerpos? Tenemos que
estudiarlo. Los virus son muy inteligentes, tratan de escapar a la
presión inmune y por eso mutan. Puede ser importante combinar vacunas
para estimular distintos tipos de respuesta humoral y celular que se
sumen y generen mayor protección. Es lo que perseguimos con nuestra
vacuna y otras que estamos desarrollando a través de un proyecto con la
fundación La Caixa. Lo planteamos en mayo, antes de que aparecieran
nuevas cepas del SARS-CoV-2, para desarrollar otras vacunas que sirvan
ante mutaciones de este coronavirus u otros que seguramente aparecerán.
P: ¿Cuánto nos va a durar la inmunidad con las vacunas? ¿Sabemos algo más al respecto?
R:
Hay que esperar. De momento sabemos que hay
personas que durante 8 o 9 meses mantienen los anticuerpos. Un aspecto
importante de nuestra vacuna es que con ella logramos una respuesta
fuerte de anticuerpos y de linfocitos T que, además, genera memoria.
Esta amplitud de respuesta inmune no parece ser la misma en las vacunas
de ARN mensajero de Pfizer y Moderna, que producen menor reactivación de
los linfocitos T. Por eso digo que unas vacunas pueden complementar a
otras para luchar contra el virus. Creo que las del CSIC van a tener un
uso amplio, tanto como vacunas independientes como en combinación con
otras.
P: A raÃz de publicar la
entrevista a Margarita del Val
,
muchas personas plantearon preguntas en las redes sociales. Ella apuntó
que quienes ya han pasado la covid-19 también pueden vacunarse porque,
aunque estén algo protegidas, las vacuna les va a proteger aún más.
Alguien preguntó: si una persona está pasando la covid, ¿debe vacunarse?
R:
Como no sabemos el grado de inmunidad conferida,
la vacuna da una seguridad mayor. Una persona que haya sido infectada
tiene un nivel determinado de respuesta inmune, ¿hay que vacunarla? Si
no tiene ningún sÃntoma de la enfermedad, sÃ, porque la vacuna puede
reforzar su sistema inmune. Pero a alguien que tenga sÃntomas, no le
harÃa falta. HabrÃa que esperar a que lo pasara para vacunarlo. Con
sÃntomas graves, la vacuna no hace nada.
P: ¿Habrá que vacunar a los niños y niñas?
R:
También se están realizando ensayos clÃnicos.
Serán vacunados más adelante, seguramente se vacunará a toda la
población. Habrá que ver a partir de qué edad se considera que es
conveniente y eso lo dirán los ensayos clÃnicos.
P: Algunas personas también nos preguntan si pueden participar en los ensayos clÃnicos que se realizan para testar las vacunas.
R:
SÃ, los ensayos se realizan en hospitales y ellos
los publicitan. Quien cumple los requisitos, en principio puede formar
parte del ensayo. Hay que dar las gracias a todas las personas que
generosamente quieren contribuir a que avancemos en la lucha contra esta
pandemia.
Mónica Lara del Vigo (CSIC Cultura CientÃfica)