El jefe de servicio de Hematología de La Fe, Guillermo Sanz. Vicente Rupérez
Células CAR-T. Memorícelo porque representan la nueva revolución en la Medicina, comparable a la penicilina a comienzos del siglo XX o la inmunoterapia en la lucha contra el cáncer de pulmón. El Clínico y La Fe acaban de recibir su acreditación para suministrar esta terapia, de momento contra la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de célula grande B. En diciembre se entrenarán las defensas del primer paciente valenciano para combatir sus células cancerosas y el año que viene serán 25 en La Fe y 12 en el Clínico. Se hará mediante un sistema pionero en la sanidad española de riesgo compartido, es decir, los hospitales sólo pagarán los tratamientos que, 18 meses después de suministrarlos, hayan curado a los pacientes. Y los ensayos clínicos han probado una eficacia de un 60% en personas que a día de hoy carecen de posibilidades de supervivencia.
Hemos hablado con el jefe de servicio de Hematología de La Fe, Guillermo Sanz. Y amplía el espectro: podrán emplearse frente al VIH, la malaria, la tuberculosis, los hongos o los cánceres de ovario y mama en estadios avanzados. En ese momento, los hospitales necesitarán centros específicos de Células CAR-T, como en el 12 de Octubre de Madrid o Vall d'Hebron de Barcelona.
Un tipo de linfocitos, llamados T, que son habitualmente los encargados de atacar células que no estén funcionando de forma correcta y que forman parte de nuestro sistema inmunológico de defensa. Con las células CAR-T recogemos linfocitos de un paciente, que son modificados genéticamente para que expresen en su superficie como una especie de gancho que se junta con una molécula que tiene determinadas células cancerosas. En el momento en que esa unión se produce, los linfocitos se activan y matan a las células cancerosas.
Existen Células CAR-T que han demostrado mucha eficacia en pacientes con leucemia linfoblástica aguda y linfoma difuso de célula grande B. Estas células CAR-T van a ser aplicables a otras muchas enfermedades, porque simplemente para atacar otras dianas lo único que hay que hacer es cambiar la modificación en el gen del linfocito T para que reconozca otro tipo de célula en un organismo infeccioso, como puede ser el VIH, la malaria, la tuberculosis, un hongo, una bacteria multirresistente o cualquier tipo de cáncer. En este momento, hay muchas instituciones y compañías farmacéuticas tratando de diseñar Células CAR-T que vayan dirigidas a atacar estos tipos específicos de células cancerosas para poder eliminarlas.
Ya disponemos de los primeros datos en ensayos clínicos en personas con cáncer de ovario y mama en estadios avanzados, que se presentarán en el próximo congreso de la Sociedad Americana de Hematología, y la revista Nature ha emitido ya dos publicaciones en las que se ve una gran eficacia en el VIH y en una enfermedad autoinmune como es el lupus eritematoso sistémico.
¿Qué incidencia presentan la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de célula grande B?
Las definimos como enfermedades raras con una incidencia inferior a 10 casos por 100.000 habitantes y año pero con gran trascendencia social porque la leucemia registra su pico de incidencia en la infancia. Es la enfermedad neoplásica más común en niños. En los ensayos en que se han utilizado hablamos de situaciones dramáticas en las que ningún tratamiento convencional era capaz de ofrecer una alternativa. Se están desarrollando ensayos clínicos en pacientes en estadios mucho más precoces. Si tengo que hacer una estimación a nivel del Estado sólo con las dos indicaciones actualmente aprobadas hablaríamos de un total de 900 casos al año.
Y La Fe se ha reconocido como un centro autorizado por el laboratorio Novartis.
Es un proceso complejo. A primeros de año el Ministerio de Sanidad examinó a los potenciales centros candidatos y de aquellos que aprobamos el examen seleccionó a los 8 con la nota más alta. En nuestro caso, La Fe y el Clínico. Tuvimos que pasar un segundo tamiz porque la Agencia Europea del Medicamento exigió a las compañías farmacéuticas que nos auditara técnicamente para garantizar la calidad del producto que se extrajera al enfermo para enviarlo a la factoría de las compañías Novartis y Kite y que demostráramos también disponer de la excelencia en el manejo de los pacientes en todos los protocolos necesarios. Porque este tratamiento no depende exclusivamente de Hematología sino también de Farmacia y Cuidados Intensivos, porque las CAR-T no son inocuas y en el primer mes pueden producirse complicaciones muy importantes a tratar de manera urgente. Debemos contar también con neurólogos o pediatras, en el caso de los niños. Y ,¡cómo no!, con las direcciones de los distintos departamentos de salud porque son los que tendrán que pagar los fármacos. El coste de un tratamiento puede ser de 320.000 euros.
Se va a activar por primera vez el riesgo compartido.
El hospital que recibe el medicamento paga el 50% en ese momento y la segunda parte se evalúa al año y medio. Si no ha funcionado devuelve incluso el 50% inicial. Si está curado, el sistema público costea el 50% restante.
El Ministerio de Sanidad, con su responsable Patricia Lacruz a la cabeza, ha conseguido una negociación muy favorable para el sistema público. El pago de las células se hará por un sistema pionero de riesgo compartido que consiste en que sólo se abonarán los tratamientos en los pacientes en que sean eficaces. Y la definición de eficacia es si el enfermo está en situación de remisión completa a los 18 meses de la administración, que viene a representar un 60% del total. Esta terapia se aplica en situaciones realmente dramáticas con posibilidad de supervivencia prácticamente 0. Ahora que disponemos de un seguimiento más largo de los ensayos clínicos, estas proporciones se mantienen a los 3 y a los 5 años.
¿Consigue mejorar también la calidad de vida?
Evidentemente. Se administra una sola vez y una vez que el paciente ha sobrepasado el mes inicial de tratamiento, en que exigimos que viva a menos de una hora del hospital donde se le hayan infundido esas células por si debe ser atendido de manera urgente, ya lleva una vida absolutamente normal. No hablamos de ciclos de quimioterapia como los que suministramos actualmente, hasta que en la inmensa mayoría de los casos la enfermedad vuelve a aparecer.
¿Cuándo se aplicarán los primeros tratamientos con CAR-T?
Creemos que antes de Navidad se habrá tratado el primer enfermo.
Para 2020 la previsión es difícil de hacer porque el crecimiento será exponencial y necesitaremos que los responsables de la sanidad valenciana, sin partidos políticos sino con un gran pacto, logremos establecer centros específicos. Nuestro compromiso es que la Fe atienda 25 casos y el Clínico, 12 el primer año. Pero cuando se vea que es insuficiente tendremos que o bien ampliar el número de camas o bien algo más razonable como se ha hecho ya en el 12 de Octubre y la Vall d'Hebron que es construir edificaciones específicas. La ocupación actual en La Fe es de un 105%, que en época de gripe se convierte en un 140%.
¿Ya se han identificado los candidatos?
Estamos trabajando en ello. La Asociación Valenciana de Hematología que presido ha lanzado una carta a todos nuestros asociados comunicándoles las indicaciones para evitar que los candidatos sean remitidos como en la actualidad a Madrid y Barcelona. Se les ha enviado toda la documentación necesaria para recorrer el circuito oficial establecido por el Ministerio de Sanidad y la Conselleria de Sanitat. El centro que crea que tiene un paciente que puede beneficiarse, ha de mandar los informes a Sanidad donde evalúa un comité específico que si opina que sí, lanza la petición al Ministerio donde otro comité toma la decisión definitiva.
He de decir que la implicación de la Conselleria de Sanitat ha sido crítica para disponer de dos centros CAR-T frente a un único centro en Madrid. Estamos presionando para que el tiempo de demora en este proceso de evaluación se reduzca al mínimo. Hasta ahora jamás me había llamado nadie de Sanitat por algo que ver con un medicamento.
Los pacientes en que ha fracaso el trasplante, son los mayores candidatos. Un trasplante es una alternativa terapéutica de alto riesgo, con posibilidades prácticamente 0 de emplear alguna modalidad distinta así que o se le aplica la terapia con CAR-T o no tendrá más opciones.
A muy corto plazo, no aunque sí que es cierto que necesitaremos más recursos humanos y un crecimiento en número de camas pero actualmente lo podríamos asumir. El problema que se nos puede presentar es que aparezcan indicaciones en otras enfermedades, como leucemia linfocítica crónica o mieloma que probablemente conseguirán la autorización farmacéutica en un año. Y, como decía antes, en linfoma y leucemia en estadios precoces, lo que quiere decir que serían muchos más los candidatos y no digamos si fueran aprobados para enfermedades infecciosas o en cánceres de gran incidencia como mama u ovario.
¿Van a revolucionar la Medicina?
Creo que sí, salvo que ocurra una catástrofe con efectos colaterales a medio o largo plazo como ocurrió con los primeros tratamientos de terapia génica. El sistema que se empleaba para insertar los genes que se querían modificar está a día de hoy totalmente desfasado. Es más, con los sistemas actuales, se pueden fabricar células CAR-T que necesariamente no deben ser de una persona determinada sino que podemos tener un pool de donantes, como ocurre con la sangre y ese pool se puede utilizar con cualquier persona que lo necesite. Les extraes los linfocitos en los donantes y no en los pacientes. Van a ser los que emplearemos en un futuro porque son terapias disponibles de una manera muy rápida. Tienes un banco de células congeladas que han sido testadas previamente con todas las medidas de seguridad necesarias.
Actualmente desde que extraemos los linfocitos hasta que se recibe el producto para infundir tardamos unas cuatro semanas que pueden ser vitales e impedir que un 30% de los pacientes a los que se les ha extraído los linfocitos los reciban a tiempo.
¿Quién puede ser donante de linfocitos?
La misma persona que un donante habitual de sangre. Nuestro centro, con el Banco de Sangre y Tejidos de Cataluña y el Centro de Transfusión de Sangre de la Comunitat Valenciana, tenemos puesto en marcha un programa que va dirigido a la generación de linfocitos específicos para determinados virus y así crear un banco público en España. Ya hemos realizado los experimentos que hacían falta y estamos pasando al escalado clínico que es empezar a recogerlos y procesarlos para reconocer virus específicos y almacenarlos en tanques de nitrógeno líquido.
Las instituciones académicas no estamos en condiciones de competir con la industria farmacéutica porque los avances los estamos viendo cada dos semanas. Si esto lo haces en un centro sanitario el producto que tú creas será el que te quedes durante todo el proceso porque careces de los recursos para cambiar tu sistema de producción cada 15 días. Si consiguiéramos un organismo estatal con los recursos necesarios para competir con la industria de verdad, probablemente ahorraríamos un coste muy importante.
¿Qué población presenta mayor riesgo de desarrollar una leucemia?
Siempre decimos que nunca aparece en jueves pero en este momento sí que sabemos que hay determinadas combinaciones de genes que heredamos de nuestros padres que facilitan que conforme nos hacemos mayores las desarrollemos pero estas leucemias de origen familiar son una minoría del total. En un 95% de los casos la enfermedad aparece sin que sepamos la causa y probablemente sea por azar.
Los problemas que da se derivan de la escasez de células maduras en la sangre. Si se produce de manera rápida, a lo mejor al enfermo no le da tiempo de percibir una anemia o signos de infección o hemorragia. Al final, en un 95% de casos lo que trae al paciente al hospital es que ha desarrollado una infección y con el análisis de sangre ves el estado en el que está. O bien porque acude con un gran cansancio y detectas que hay una anemia muy importante o porque le salen hematomas sin darse golpes y esto se debe a que faltan las plaquetas encargadas de taponar las heridas que todos los días se producen en los vasos sanguíneos. En muy pocas ocasiones, se detectan en un análisis rutinario y no tiene sentido hacerlo para excluir que se tenga este tipo de enfermedad porque aparece de un día para otro.
En general es más común en hombres que en mujeres y no sabemos por qué. En los niños la leucemia linfoblástica aguda con los tratamientos actuales tiene cerca de un 80% de posibilidades de curación con quimioterapia y hay otro 20% que sería candidato a este tipo de tratamientos porque la alternativa que suele haber es más tóxica, como un trasplante.
